Таблица 1. Изменения биохимических показателей при различной интенсивности ремоделирования костной ткани у больных первичным остеопорозом.

Примечания к таблице.

1 - Экскреция кальция: увеличение выявляется только при значительном усилении интенсивности резорбции. Уровень экскреции на нижней границе нормы или ниже ее отмечается как при низкооборотном остеопорозе, так и остеомаляции.

2 - Экскреция гидроксипролина: слабо коррелирует с интенсивностью резорбции, поскольку источником гироксипролина является не только костная ткань; он присутствует в различных формах из-за сложности своего метаболизма.

3, 4 - Пиридиновые перекрестные "сшивки" характерны для коллагеновых фибрилл. Специфичность этих маркеров для костной ткани выше, чем предыдущих. Максимальная экскреция - ночью, поэтому данные маркеры определяются в утренней порции мочи.

Предпочтение отдается иммунологическим методам определения пиридинолиновых "сшивок", когда оценивается содержание: свободного пиридинолина в моче (Pyrilink); пиридинолин-содержащих перекрестно-связанных пептидов коллагена I типа - N-телопептида спирального домена в моче (Osteomark), С-телопептида-1 спирального домена в сыворотке крови (ICTP), С-телопептида-2 в моче (Crosslaps).

5 - ТРКФ не является специфичной для остеокластов, в сыворотке крови присутствуют ее ингибиторы, кроме того при замораживании этот фермент разрушается. Перспективным представляется использование моноклональных антител к костному изоферменту ТРКФ.

6 - Активность общей ЩФ плохо коррелирует с данными гистоморфометрии. Увеличение активности этого фермента при высокооборотном остеопорозе отмечено лишь у 30% больных.

7 - Костный изофермент ЩФ - более чувствительный показатель интенсивности костеобразования, отмечается совпадение с данными гистоморфометрии в 75% случаев.

8 - Обозначается также как костный gla-protein. Считается адекватным маркером увеличения интенсивности ремоделирования, когда процессы резорбции и костеобразования сопряжены. При их разобщении является маркером костеобразования. Значительный разброс индивидуальных значений и быстрый распад при комнатной температуре - причины противоречивых сведений о его уровне при остеопорозе. Клиническое применение вследствие этого ограничено.

При остеопорозе с низкой интенсивностью ремоделирования наиболее физиологичными из всех лекарственных средств, применяемых для патогенетического лечения остеопороза, являются активные метаболиты витамина Д3.

Назначение активных метаболитов витамина Д3 сопровождается нормализацией гомеостаза кальция и фосфора, процессов костеобразования и резорбции, оптимизацией минерализации новообразованного остеоида, улучшением нервно-мышечной передачи и функционирования мышц. Кальцитриол влияет на процессы пролиферации и дифференцировки клеток-предшественников остеобластов, фибробластов, эпителия, миобластов, клеток иммунной системы и др.

Наиболее распространено использование витамина Д и его активных метаболитов у лиц с сенильным ОП, так как принято считать, с возрастом нарушается метаболизм витамина Д3, снижается чувствительность клеточных рецепторов к производным витамина и их количество, нарушается всасывание витамина в кишечнике. По результатам многочисленных исследований и нашим собственным данным, частота дефицита витамина Д3 в различных возрастных группах в популяции составляет до 74%. 

Поэтому активные метаболиты витамина Д3 применяются при любых формах первичного остеопороза (ювенильном, постменопаузальном, идиопатическом). 

 

Медицинские препараты активных метаболитов витамина Д3.

Как правило, для лечения больных остеопорозом применяется альфакальцидол (наиболее распространены АльфаД3ТЕВА и оксидевит). Доза препаратов альфакальцидола, используемых как монотерапия или в составе комбинированного лечения, зависит от исходных показателей интенсивности ремоделирования, гомеостаза кальция и фосфора и их динамики в ходе лечения, и чаще составляет от 0,5 до 2,5 мкг в сутки, изредка назначаются и более высокие дозы (особенно у лиц пожилого возраста). 

В лечении больных остеопорозом со сниженным уровнем ремоделирования используются препараты фторида натрия и монофторфосфата натрия. Фтористые препараты воздействуют на предшественники остеобластов, активизируя их пролиферацию и, тем самым, приводя к усилению костеобразования. 

Препараты фтора наиболее показаны при постменопаузальной, сенильной формах остеопороза, идиопатическом остеопорозе.

 

Медицинские препараты солей фтора.

Препараты фторида натрия (наиболее доступны оссин и кореберон) назначаются по 80 мг в день. Длительность лечения для достижения выраженного клинического эффекта - не менее 2,5 лет.

В последнее время также используется монофторфосфат натрия, который входит в состав комплексных препаратов, содержащих также соли кальция (напр., тридин, флюокальцик). Частота побочных эффектов этих препаратов по сравнению с фторидом натрия значительно ниже, а прирост массы кортикальной кости за счет комплексного их характера выше. 

В стадии клинических исследований находится препарат рекомбинантного человеческого парат-гормона (фрагмент [1-34]), обладающий выраженным анаболическим воздействием на остеобласты. Подкожное введение препарата в дозе 20 - 40 мкг в течение 6 - 12 месяцев сопровождается выраженным приростом массы как губчатой, так и кортикальной костной ткани (от 5% до 30%, по данным разных авторов). Восстанавливается нарушенная микроархитектоника губчатой костной ткани, увеличивается толщина кортикального слоя за счет периостальной аппозиции. В отличие от большинства других лекарственных средств, используемых для лечения больных остеопорозом, препарат приводит к значительному ускорению ремоделирования, что позволяет в настоящее время рассматривать его как потенциальное средство улучшения «качества кости». 

При остеопорозе с высокой интенсивностью ремоделирования или выраженным усилением резорбции показано назначение препаратов, снижающих интенсивность резорбции.

 

Кальцитонин (КТ).

К настоящему времени кальцитонин выделен у 15 видов животных, 4 из них нашли клиническое применение.

КТ подавляет активность остеокластов, уменьшает их количество. Кроме того, обладает выраженным аналгетическим эффектом, опосредованным через центральную нервную систему (взаимодействие с эндорфинами).

 

Медицинские препараты КТ.

В клинической практике в настоящее время наиболее распространен синтетический кальцитонин лосося, обладающий выраженным клиническим эффектом. Так, препарат "Миакальцик" (Новартис) выпускается в инъекционных формах (по 50 и 100 Ед) и в виде спрея. Также доступны рекомбинантный человеческий кальцитонин, свиной натуральный кальцитонин, синтетический кальцитонин угря.

Рекомендуемые дозы миакальцика для лечения остеопороза (Схема 2):

Бисфосфонаты (бф) подавляют остеокластическую резорбцию за счет уменьшения числа и активности остеокластов, что уменьшает глубину резорбтивных лакун, предупреждает перфорацию костных трабекул, увеличивает прочность костной ткани. В то же время показано стимулирующее костеобразование действие для некоторых БФ, используемых в малых дозах (ксидифон). 

Биоабсорбция принимаемых перорально БФ низкая (0,3-13%) и резко сокращается в присутствии пищи. В связи с этим наиболее часто препараты назначаются прерывисто. Выведение из скелета медленное, - кажущееся время полужизни составляет месяцы и даже годы. Возможно, поэтому БФ оказывают продолжительное действие и после окончания приема.

 

Медицинские препараты БИСФОСФОНАТОВ.

Для лечения остеопороза применяются этидронат, ксидифон, алендронат, в ряде стран - также клодронат. Продолжаются клинические исследования оптимальных режимов назначения и эффективности использования ризедроната, тилудроната, золедроната, а также памидроната и ибандроната.

Наибольший опыт лечения больных остеопорозом имеется в отношении препаратов 1 поколения (этидронат и ксидифон). Этидронат принимают перорально по 400 мг 2-хнедельными курсами, 3 - 4 раза в год; ксидифон в виде 2% р-ра в дозе 5 мг на кг веса тела, месячными курсами с 1-2 месячными перерывами. Назначение ксидифона должно сочетаться с приемом препаратов кальция (в дозе 1 - 1,5 гр в сутки) и альфакальцидола (0,5-1,5 мкг в сутки). 

Алендронат (фосамакс) принимается в дозе 10 мг ежедневно либо 70 мг еженедельно. Также рекомендуется сочетать его с назначением препаратов кальция, витамина Д3 (при гипокальциемии - альфакальцидола).

К препаратам, воздействующим одновременно на оба процесса ремоделирования, нормализуя их, относится остеохин (7-изопропокси-изофлавон) - производное флавоноидов, большого класса натуральных продуктов, содержащихся в папоротниках и цветущих растениях.

Имеются многочисленные данные о подавляющем действии остеохина на остеорезорбцию путем как прямого действия на остеокласты, так и за счет увеличения секреции кальцитонина, а также уменьшения синтеза простагландина Е2. В работах последних лет выявлено положительное влияние препарата на пролиферацию и дифференцировку остеобластов, что усиливает костеобразование.

Дозировка и способ применения.

Применяется по 1 таблетке 3 раза в день после еды непрерывно в течение года. В последующем рекомендуются двухмесячные курсы приема с двухмесячными перерывами. Лечение обязательно дополняется назначением препаратов кальция (по 1 - 1,5 гр в день) и витамина Д3 (при выраженной гипокальциемии - альфакальцидола).

Комплексный препарат, в состав которого входят органический и минеральный компоненты - ОССЕИН-ГИДРОКСИАПАТИТНЫЙ КОМПЛЕКС (ОСТЕОГЕНОН). Оссеин состоит из коллагена и неколлагеновых протеинов и пептидов, куда входит ряд ростовых факторов (бета-трансформирующий фактор роста, инсулиноподобные факторы роста I и II типов, остеокальцин и др.). Минеральная часть состоит из гидроксиапатита, в котором кальция и фосфор находятся в физиологическом соотношении 2:1.

Препарат оказывает анаболическое действие на остеобласты, угнетает резорбцию, восполняет дефицит пищевого кальция.

Может применяться как монотерапия или в комбинации с другими лекарственными препаратами патогенетического механизма действия.

Дозировка и способ применения.

Рекомендуется ежедневный прием 4-6 таблеток препарата в течение длительных периодов времени, при динамическом контроле (не реже 1 раза в полгода) за гомеостазом кальция.

В последние годы активно изучается ранелат стронция, обладающий выраженным антирезорбтивным и стимулирующим костеобразование действием. Многоцентровое (проводимое в 12 странах) плацебо-контролируемое исследование эффективности приема препарата в дозе 2 г\сут в течение 3-х лет выявило значительный прирост массы как губчатой, так и кортикальной костной ткани, снижение риска переломов тел позвонков и проксимального отдела бедренной кости приблизительно вдвое. Частота побочных действий не отличалась от плацебо.

 
ЗАКЛЮЧЕНИЕ.

Продолжительное лечение позволит не только улучшить качество жизни пациентов, но и снизить риск у них новых переломов. Внедрение предлагаемого метода патогенетически обоснованного лечения больных первичным остеопорозом приведет к снижению временной и стойкой утраты трудоспособности, сокращению числа переломов на фоне остеопороза, что, несмотря на относительно высокую стоимость фармпрепаратов, даст значительный социально-экономический эффект.

Широкое внедрение патогенетически обоснованного подхода к лечению позволит добиться существенного прогресса в оказании помощи пациентам, страдающим первичным остеопорозом.