2. ПРИНЦИПЫ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИ ОБОСНОВАННОГО ЛЕЧЕНИЯ ПЕРВИЧНОГО ОСТЕОПОРОЗА.
ПРИНЦИПЫ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИ ОБОСНОВАННОГО ЛЕЧЕНИЯ ПЕРВИЧНОГО ОСТЕОПОРОЗА. ВВЕДЕНИЕ.
Метаболические процессы в костной ткани протекают с определенной скоростью. Отклонение от этого как в сторону их ускорения, так и замедления приводит к нарушению физиологии костной ткани и развитию патологии. Заболевания костной ткани, связанные с нарушением ее метаболизма, выделяются в группу метаболических остеопатий. Наиболее распространенной метаболической остеопатией является остеопороз.
Остеопороз - системное заболевание скелета, характеризующееся уменьшением массы кости в единице объема с сохранением нормальной минерализации, нарушением микроархитектоники трабекул и увеличением риска развития переломов.
Для понимания патогенетических механизмов развития остеопороза необходимо исходить из представлений о нормальной физиологии костной ткани. Костная ткань является динамичной структурой, в которой постоянно, в течение всей жизни, происходят процессы образования и разрушения. В физиологии костной ткани на протяжении многих лет доминировало мнение, что эти процессы происходят независимо. Возможность функционирования остеобластов и остеокластов независимо друг от друга подверглась сомнению прежде всего потому, что попытки раздельного воздействия на их функцию привели к обратному эффекту: угнетение резорбции под влиянием фармпрепаратов приводило к угнетению образования кости. Эти данные изменили представление о механизме самоподдержания кости и легли в основу теории интермедиарной организации скелета, стержнем которой является морфофункциональное понятие "базисная многоклеточная единица", или "БМЕ".
БМЕ - участок костной ткани, описываемый также как "преобразующий блок" или "обособленный ремоделирующий пакет", в котором протекают сопряженные по времени процессы локальной резорбции и образования кости, что обозначается еще как ремоделирование. В БМЕ входят остеокласты, остеобласты, активные мезенхимальные клетки, капиллярные петли. Размер БМЕ - 0,05-0,1 мм3 , в организме взрослого одновременно функционируют 105 - 106 БМЕ. Проводится аналогия БМЕ с почечным нефроном, который имеет свойства, отличающиеся как от составляющих его клеток, так и всего организма в целом.
От функционирующих БМЕ зависит абсолютный объем кости (АБО), который представляет собой объем костной ткани за вычетом из него объема костномозговых и сосудистых пространств. "Длительность жизни" БМЕ и "сроки рождения" или формирования новых БМЕ имеют постоянную величину. Результатом этого является состояние равновесия между образованием и резорбцией кости.
Для нормального состояния характерно существования временного рассогласования действия отдельных БМЕ. Этим объясняется возрастное изменение скорости ремоделирования: его интенсивность достигает своего максимума в юношеском возрасте, затем постепенно снижается. Возрастное снижение интенсивности ремоделирования лежит и в основе физиологической атрофии костной ткани, которую следует отличать от потери костной ткани при остеопорозе.
Интермедиарная организация скелета несет ответственность не только за ремоделирование, но и за моделирование и восстановление микропереломов. В норме в костной ткани постоянно происходят микропереломы трабекул, которые запускают механизмы ремоделирования, что, в свою очередь, способствует их заживлению.
Физиология составляющих БМЕ клеток определяется биохимическими процессами, которые в свою очередь реагируют на воздействие системных и местных гормонов. Ключевая роль во многих биохимических процессах, протекающих в организме, отводится кальцию (СаО). Регулирующее влияние на гомеостаз кальция, фосфора и метаболизм костной ткани оказывают паратгормон (ПТГ), активные метаболиты витамина Д3, кальцитонин (КТ). Их взаимодействие осуществляется по принципу обратной связи, характерному для функционирования саморегулирующейся системы.
До настоящего времени нет единого мнения относительно механизмов нарушения ремоделирования и моделирования при остеопорозе. На заре изучения остеопороза в нарушении этих процессов главная роль отводилась замедлению костеобразования. В последующем эта точка зрения стала подвергаться сомнению. Начиная с 60-х годов главная роль в развитии патологии попеременно отводится то замедлению костеобразования, то усилению резорбции. Представление, что усиление резорбции является основным механизмом нарушения ремоделирования при остеопорозе, подвергли сомнению результаты гистоморфометрии. В работах последних лет стало преобладать мнение, что только начало развития остеопороза связано с кратковременным усилением резорбции, затем ее интенсивность снижается и одновременно замедляется костеобразование. Это состояние метаболизма костной ткани описывается еще как "низкооборотный остеопороз". Не исключается также возможность других вариантов нарушения процессов ремоделирования, в том числе и усиления резорбции на фоне сниженной скорости костеобразования или только замедления костеобразования. И, наконец, возможен тип "высокооборотного" системного остеопороза, когда одновременно увеличивается скорость и костеобразования, и резорбции, что также ведет к потере костной ткани.
ПАТОГЕНЕЗ ПЕРВИЧНОГО ОСТЕОПОРОЗА.
Важное значение для изучения механизмов развития остеопороза имеет гистоморфометрическая оценка биопсийного материала, дающая больше сведений о нарушении ремоделирования костной ткани, чем определение в крови и моче маркеров резорбции и костеобразования.
При гистологическом исследовании биоптатов кости больных остеопорозом обращает на себя внимание нарушение петлистого рисунка; оставшиеся трабекулы беспорядочно разбросаны, часть из них имеет неровный, зазубренный контур. Уменьшается число линий склеивания, остеоидная ткань в периосте и вокруг некоторых трабекул прослеживается в виде тонких напластований, что, как известно, свидетельствует о нарушении процесса костеобразования. При резко выраженном остеопорозе остеоидная ткань не определяется даже в виде следов, снижена аппозиция нового костного вещества со стороны периоста, в лакунах уменьшено число остеобластов и скоплений рыхлой соединительной ткани. Число остеокластов при этом не превышает 6-8 в поле зрения в периосте, а в губчатой кости они единичны (при норме 15-16), что свидетельствует о депрессии клеток остеокластического ряда.
Долгое время считалось, что при остеопорозе, в отличие от возрастной атрофии, наблюдается более ранняя и интенсивная потеря губчатой кости, в меньшей степени и позднее страдает кортикальная костная ткань. Возможность изолированной потери кортикальной кости обсуждалась в единичных работах.
Количественная оценка таких параметров как объем губчатой кости, ширина трабекул, ширина и порозность кортикальной пластинки, выполненная нами методом статической гистоморфометрии декальцинированной костной ткани у 400 больных системным остеопорозом, не подтвердила возможности изолированной потери губчатой кости. В то же время у трети больных была выявлена изолированная потеря кортикальной кости. В остальных случаях одновременно отмечалась потеря как губчатой, так и кортикальной кости. Эти данные стали основанием для выделения кортикального и смешанного типов остеопороза. Кортикальный системный остеопороз мы обозначили как I тип потери костной ткани.
У больных с одновременной потерей кортикальной и губчатой кости оказалась различной не только степень потери губчатой кости, но и соотношение потери губчатой и кортикальной костной ткани. Анализ этих различий позволил выделить еще 3 типа потери костной ткани. При II типе потеря губчатой кости составляла до 20% от нормы. В равной степени с потерей губчатой кости определялась потеря кортикальной кости. При III типе объем губчатой кости был снижен от 20 до 35% относительно возрастной нормы. При этом потеря кортикальной кости преобладала над потерей губчатой. При IY типе потеря губчатой кости превышала 35% от нормы; потеря кортикальной кости была менее выражена, чем при типе III.
Выявленные у наблюдаемых больных изменения - снижение объема остеоидной ткани (I - II типы) или полное ее исчезновение (III-IY типы), прогрессирующее от I к IY типу уменьшение аппозиции нового костного вещества в кортикальной пластинке и вокруг трабекул, уменьшение линий склеивания трабекул и депрессия клеток остеобластического ряда - свидетельствовали о замедлении костеобразования. Судя по этим морфологическим изменениям, степень замедления костеобразования возрастала от I к IY типу и коррелировала с величиной потери объема губчатой кости.
Оценка интенсивности резорбции представляется более сложной задачей, так как до настоящего времени нет ее объективных критериев. Попытки измерять скорость резорбции по кинетике Са45 оказались несостоятельными в силу того, что изотоп, освобожденный в период резорбции, может снова использоваться в одновременно протекающем процессе костеобразования и повторно возвращаться в кровяное русло. Морфологическим подтверждением усиления резорбции некоторые авторы считают истончение кортикального слоя и увеличение его порозности. Однако подобную точку зрения разделяют не все исследователи. Существует мнение, что эти изменения прежде всего связаны с замедлением костеобразования. Так как у наблюдаемых нами больных уменьшение ширины кортикальной пластинки и увеличение порозности сочетались с нормальным или, чаще, значительно сниженным числом остеокластов, то мы также связываем эти изменения с замедлением костеобразования. Как показало исследование остеокласт-активирующего фактора, одновременно выполненное у этих больных, активность оставшихся остеокластов не повышается: индекс резорбции сохранялся на нижних границах нормы. Еще одним аргументом в пользу того, что при системном остеопорозе снижено костеобразование, а резорбция не усилена, является тот факт, что в норме костеобразование происходит только в тех участках, где имеет место резорбция. Выявленные морфологические признаки угнетения костеобразования и отсутствие прямой зависимости между показателями порозности кортикальной пластинки и числом остеокластов в лакунах, а также депрессия клеток остеобластического и остеокластического ряда, позволяют заключить, что снижение интенсивности ремоделирования при II-IY типах потери костной ткани связано с одновременным замедлением и костеобразования, и резорбции, тогда как при I типе - только с замедлением костеобразования.
Сопряженность процессов резорбции и костеобразования, с одной стороны, и выявленные нами количественные и морфологические нарушения, с другой, дают основание считать, что при системном остеопорозе имеет место порочный круг, когда замедление одного механизма ремоделирования приводит к снижению другого и, как следствие, к переходу ремоделирования на более низкий уровень. Полагаем, что при первичных формах остеопороза, как и при иммобилизационном остеопорозе, потеря костной ткани вначале происходит вследствие кратковременного усиления резорбции и ослабления костеобразования. В последующем наступает новое устойчивое состояние, для которого характерно самовоспроизводство костной ткани по типу "ленивой кости", когда замедлены и резорбция, и костеобразование. Доминирующая роль снижения интенсивности костеобразования особенно выражена в развитии ювенильного остеопороза.
Аналогичные результаты получены и в экспериментальных исследованиях: гистоморфометрическая оценка процессов резорбции и костеобразования у овариэктомированных овец показала, что на фоне выраженного угнетения процесса костеобразования (резко снижено число остеобластов) выявлялась депрессия клеток остеокластического ряда и, как следствие одновременного снижения интенсивности обоих процессов; обнаружено также снижение объема губчатой кости и ширины трабекул. По мнению авторов, это убедительно доказывает, что при гистологически подтвержденном остеопорозе доминируют замедление процесса костеобразования и снижение интенсивности резорбции.
Особенностью морфологической картины первичного остеопороза является то, что в лакунах, как правило, отсутствуют остеокласты. Это дает основание некоторым исследователям полагать, что при остеопорозе возможно бесклеточное, или пазушное, рассасывание кости. По мнению же Parfitt, у больных остеопорозом, в отличие от здоровых, остеокласты "быстро покидают поле своей деятельности", что и создает иллюзию бесклеточной резорбции..
В свете теории интермедиарной организации скелета, развитие остеопороза представляется как нарушение временного рассогласования отдельных БМЕ, которое влечет за собой нарушение процессов резорбции и костеобразования. По мнению некоторых авторов, причина остеопороза - уменьшение числа функционирующих БМЕ и удлинение жизни отдельных БМЕ, что приводит к уменьшению скорости ремоделирования. Воспроизводство костной ткани снижается. Эти изменения описываются как "ленивая кость" и являются следствием сокращения пула клеток-предшественников остеобластов и остеокластов.
Уменьшение числа клеток-предшественников остеобластов выявлено при клонировании стромальных клеток костного мозга у наблюдаемых нами больных с различными формами первичного остеопороза. Эти изменения были следствием как снижения их собственной пролиферативной активности, так и нарушения воздействия системных и локальных гормонов и факторов роста на клетки-мишени. То есть, несмотря на присутствие локальных ростовых факторов (фактор роста фибробластов, инсулиноподобный фактор роста, трансформирующий фактор роста) не происходило увеличения числа стромальных клеток, способных дифференцироваться в клетки-предшественники остеобластов. Не исключено, что нарушение локальных факторов роста может быть связано как с собственно стромой костного мозга, богатой цитокинами, так и дефектом гормональной регуляции, опосредуемой ими.
Изменения кальций-регулирующих гормонов при остеопорозе.
Паратгормон. Данные относительно изменений уровня ПТГ при остеопорозе противоречивы. Наряду с нормальным или даже повышенным содержанием ПТГ ряд авторов отмечает снижение его уровня. Причинами увеличения продукции ПТГ являются гипокальциемия, прием глюкокортикоидов, которые угнетают всасывание СаО из кишечника и одновременно усиливают экскрецию СаО с мочой. Тем не менее, активность ПТГ при остеопорозе, возникшем у крыс на фоне гипокинезии, сохраняется в пределах нормы. Снижение секреции ПТГ найдено при экспериментальном остеопорозе на фоне гипокинезии и у людей. По мнению ряда исследователей единичные сообщения об увеличении уровня ПТГ у больных остеопорозом, например, при постменопаузальной форме, обусловлено тем, что, во-первых, не учитывалось возрастное, характерное для нормы его увеличение, и, во-вторых, полученные данные у больных женщин авторы сравнивали с уровнем ПТГ у здоровых мужчин молодого возраста.
Анализ уровня ПТГ в зависимости от формы остеопороза у наблюдаемых нами больных выявил достоверные различия между некоторыми из них. Наиболее низким, хотя и в пределах колебаний нормы, оказался уровень ПТГ при остеопорозе, развившемся на почве гипогонадизма, и у мужчин из группы "остеопороз у лиц молодого и среднего возраста". Достоверно выше, но также в пределах колебаний нормы, оказался уровень ПТГ при остеопорозе на фоне сахарного диабета, и у больных с сочетанием остеопороза и остеомаляции. В пределах верхней границы нормы или выше ее оказался уровень ПТГ у больных со стероидной формой остеопороза. Одной из причин нарушения гормональной регуляции может быть снижение функциональной активности остеобластов, опосредующих влияние ПТГ на остеокласты. Это предположение подтверждается отмеченным у наблюдаемых больных нарушением гистогенеза клеток-предшественников остеобластов.
Кальцитонин. Данные относительно роли КТ при остеопорозе противоречивы.
Хотя механизмы влияния КТ на ремоделирование до конца остаются неясными, большую частоту остеопороза у женщин белой расы связывают с его более низким, чем у черных женщин, уровнем. Как считают некоторые авторы, КТ влияет на развитие остеопороза только после наступления менопаузы. В то же время ряд исследователей полагают, что у взрослых КТ не играет никакой роли в поддержании кальциевого или костного гомеостаза.
Как показали наши исследования, уровень КТ у большинства больных остеопорозом остается в пределах колебания нормы, смещаясь к ее нижней границе. В некоторых случаях при постменопаузальной форме и остеопорозе у лиц молодого и среднего возраста КТ оказался ниже уровня чувствительности метода.
Витамин Д и его метаболиты. Нарушение процессов моделирования, ремоделирования и функции клеток, участвующих в гистогенезе, связывают с недостатком активных метаболитов витамина Д. Данные об изменении уровня метаболитов витамина Д при остеопорозе, также как и сведения относительно изменения уровня ПТГ, носят противоречивый характер. Снижение уровня 25-ОН-Д3 выявлено у лиц пожилого возраста и, в некоторых случаях, при остеопорозе у лиц молодого и среднего возраста, при ортостатической гипокинезии, являющейся фактором риска развития остеопороза. Однако в опытах на животных в условиях клиностатической гипокинезии это не удалось подтвердить. В то же время авторы обнаружили, что при остеопорозе на фоне клиностатической гипокинезии уменьшается продукция 1,25-(ОН)2-Д3. Снижение интенсивности ремоделирования также связывают с нарушением метаболизма витамина Д3, регулирующего деятельность БМЕ. Влияние активных метаболитов витамина Д3 на пролиферацию клеток-предшественников остеобластов показано в культурах костных клеток.
Эстрогены. О возможном влиянии недостатка эстрогенов на развитие остеопороза впервые высказался Albright. Однако до настоящего времени их воздействие на костную ткань остается предметом дискуссии. Мнение о способности эстрогенов тормозить резорбцию и, тем самым, предотвращать потерю костной ткани у больных остеопорозом, не является общепризнанным. В ряде работ показано, что концентрация гормонов в крови у больных остеопорозом не отличается от концентрации у здоровых лиц того же возраста. Не выявлено зависимости интенсивности резорбции от уровня эстрогенов в плазме и их экскреции с мочой. В то же время, имеются работы о положительном влиянии эстрогенотерапии на клиническое течение остеопороза. Замедление потери минералов у больных остеопорозом и снижение частоты переломов отмечено рядом авторов. В то же время исследователи подчеркивали, что резорбция снижается под влиянием эстрогенов только тогда, когда она увеличена, но в этих случаях одновременно угнетается и костеобразование. Заставляет усомниться в ведущей роли эстрогенов в генезе заболевания и увеличение в последние годы числа больных среди женщин молодого и среднего возраста с нормальным менструальным циклом и сохранением детородной функции.
Так как физиология составляющих БМЕ клеток определяется биохимическими процессами с участием ферментов, реагирующих на воздействие гормонов, то воздействие любого эндогенного или экзогенного фактора, вызывающего дефект структурного белка или снижение активности фермента, нарушает скорость реакции и приводит к метаболическому блоку. Метаболический блок может клинически проявиться не сразу, так как наличие компенсаторных механизмов какое-то время нивелирует его, тем более, если он незначительный, например, точечный дефект структурного белка. Но такое напряженное метаболическое состояние декомпенсируется при воздействии факторов риска, нарушающих адаптацию. В этих случаях скорость метаболических процессов либо ускоряется, либо замедляется, и как следствие нарушается образование или резорбция кости, в ряде случаев страдают оба процесса.
Таким образом, в основе развития остеопороза лежит нарушение внутрикостных механизмов, - моделирования и ремоделирования, тесно связанных с гистогенезом клеток и кальций-регулирующей гормональной системой.
